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今年3.24是世界结核病日。提起结核病大家都不陌生,但是细致的说明就可能不太清楚了,所以作为一名呼吸内科医生我有义务向广大群众介绍一下结核菌。大家知道。历史上三国著名的政治家,军事家诸葛亮就是脊椎结核,所以年纪轻轻就是扶杖而行,最后死于吐血。红楼梦中的女主角林黛玉就是肺结核(也称美人痨),最后吐血而终。波兰著名作曲家肖邦,俄国批判现实主义作家契诃夫,德国著名诗人、哲学家、历史学家和剧作家席勒,美国哲学家、诗人梭罗,英国诗人雪莱——尽管他曾向世人呼喊“冬天来了,春天还会远吗”,自己却未能看到人类战胜肺结核的春天。1936年10月19日,鲁迅先生病逝,死因也是肺结核。卡夫卡41岁时死于肺结核,德国诗人伊丽莎白·库尔曼;美国作家亨利·戴维·梭罗还有勃郎宁、勃朗特姐妹、劳伦斯、宫泽贤治、井基次郎、萧红等等都是被结核病夺去了生命。

结核菌是德国著名的科学家罗伯特·郭霍于1882年3月24日发现的,它是引起人和动物结核病的病原菌。并将其分为人型、牛型、鸟型和鼠型4型,其中人型菌是人类结核病的主要病原体。肺结核就是主要由人型结核杆菌侵入肺脏后引起的一种具有强烈传染性的慢性消耗性疾病。常见临床表现为咳嗽、咯痰、咯血、胸痛、发热、乏力、食欲减退等局部及全身症状。肺结核90%以上是通过呼吸道传染的,病人通过咳嗽、打喷嚏、高声喧哗等将带菌液体喷出体外,健康人吸入后就会被感染。 

  1945年,特效药链霉素的问世使肺结核不再是不治之症。此后,雷米封、利福平、乙胺丁醇等药物的相继合成,更令全球肺结核患者的人数大幅减少。在预防方面,主要以卡介苗(BCG)接种和化学预防为主。抗生素、卡介苗和化疗药物的问世是人类在与肺结核抗争史上里程碑式的胜利。为此,美国在20世纪80年代初甚至认为,20世纪末即可消灭肺结核。

然而好景不长,肺结核卷土重来,这种顽固的“痨病”又向人类发起了新一轮的挑战。据世界卫生组织报告,近20年来,肺结核在全球各地死灰复燃。1995年全世界有300万人死于此病,是该病死亡人数最多的一年,大大超过了肺结核流行的十九世纪末和二十世纪初。

 目前全球每天仍有5000人死于结核病,而每年罹患结核病的人数超过800万。在美国,自从1993年以来,有49人感染了新型的变异毒株——也被称为“超级结核病菌”。这种可怕毒菌出现的原因是,人类滥用抗生素,或者病人不坚持服药,结果引起了细菌的“基因变异”:非但不能被药物杀死,反而对多数治疗结核病的药品产生了抗药性。这种现象如果得不到改变,可能会爆发一场肆虐全球的“超级肺结核大流行”。虽然有关方面正在加紧开发新药,但由于患者不配合治疗,比如不能做到坚持服药,新药的疗效很快会消失。现在,全球每年有170万人因肺结核丧生。针对这种现象,有些医院建议,对那些不配合的病人必须采取强制措施隔离,以免肺结核卷土重来。

 

      在实验室中,我们可以将病人的标本(痰、尿、体液等)进行涂片,经过特殊方法染色后在显微镜下观察,结核菌的形态多为细长的杆状,稍弯曲,可以单个存在、聚集成簇或者呈分枝状排列,用抗酸染色法可以将其染成红色。临床上肺结核可分为原发性和继发性两大类。结核菌初次感染而在肺内发生的病变,称为原发性肺结核,常见于小儿。此时,人体的反应性低,病灶局部反应轻微,结核菌常沿淋巴管到达淋巴结。继发性肺结核一般发生在曾受过结核菌感染的成年人。此时人体对结核菌具有免疫和变态反应。潜伏在肺内细菌复发,病灶多位于肺尖附近,结核菌一般不播及局部淋巴结,也较少引起血行播散。但肺内局部组织炎症反应剧烈,容易发生干酪样坏死和形成空洞。这些都与原发性肺结核不同,这是发生在人体的Koch现象。

  现将从感染结核菌到肺结核形成的演变过程,以及由此而形成的几种常见临床类型分别阐述如下。应当指出,大多数病变可从病程发展的某个阶段吸收消散或硬结钙化,尤其在合理应用化疗药物治疗后更易愈合。只有少数病人因抵抗力弱,治疗又不适当,病变方逐步进展加重。

  原发型肺结核

  当人体抵抗力降低时,吸入感染的结核菌在肺部形成渗出性炎症病灶,多发生在上叶底部、中叶或下叶上部(肺通气较大部位),引起淋巴管炎和淋巴结炎。原发病灶和淋巴结都可发生干酪性坏死。肺部原发病灶、淋巴管炎和局部淋巴结炎,统称为原发综合征。原发性肺结核大多发生于儿童,也可见地边远山区、农村初次进入城市的成人。症状多轻微而短暂,可类似感冒,有微热、咳嗽、食欲不振、体重减轻,数周好转。X线可见肺部原发灶、淋巴管炎和肺门淋巴结肿大。绝大多数患病儿童和青少年,病灶逐渐自行吸收或钙化。肺内原发病灶邻近胸膜,可在人体过敏状态下引起胸膜炎。肺部原发病灶常较快地吸收,不留痕迹或仅成为细小钙化灶。肺门淋巴结炎可较长时间不愈,甚至蔓延至附近的纵隔淋巴结。有时肿大的肺门淋巴结压迫支气管,导致肺不张、远端肺部炎症和继发性支气管扩张。肺门或纵隔淋巴结核较原发综合征更为常见。

  原发型结核的肺部原发灶,特别是肺门淋巴结的结核菌常少量进入血循环,从而播散到身体各脏器,常因人体抵抗力强,仅产生肺尖(或肺上部)、骨、脑、肝、泌尿生殖器官的孤立性病灶而逐渐愈合,但其中结核菌可存活数年之久,具有潜在复发的可能(形成续发结核灶)。

  血行播散型肺结核

  多由原发性肺结核发展而来,但成人更多见的是由继发于肺或肺外结核病灶(如泌尿生殖道的干酪样病灶)溃破到血管引起。

  急性粟粒型肺结核是急性全身血行播散型结核病的一部分,起病急,有全身毒血症状,常可伴发结核性脑膜炎。X线显示肺内细小如粟粒、等大、均匀地播散于两肺。早期病灶在透视下不够明显,常不能及时诊断,而误诊为其它发热性疾病,如伤寒、败血症等。

  当人体免疫力较高,少量结核菌分批经血行进入肺部时,则血行播散灶常大小不均匀、新旧不等,较对称地分布在两肺上中部,称为亚急性或慢性血行播散型肺结核。临床上可无明显中毒症状,病情发展也较缓慢,患者常不自觉,而于X线检查时才发现。此时病灶多较稳定或已硬结愈合。

  浸润型肺结核

  原发感染经血行播散(隐性菌血症)而潜伏在肺内的结核菌绝大多数逐渐死亡。只有当人体免疫力低落时,原先潜伏在病灶内的结核菌始有机会重新繁殖,引起以渗出和细胞浸润为主、伴有不同程度的干酪样病灶,称为浸润型肺结核(内源性感染)。原发病灶也有直接进展成酷似浸润型肺结核的。

  另外,与排菌病人密切接触,反复经呼吸道感染,亦可因再感染而发生浸润型肺结核(外源性感染),但较少见,亦不发生菌血症。续发型肺结核以浸润型最为常见,多为成年患者。临床症状根据病灶性质、范围及人体反应性而异。病灶多在锁骨上下、X线显示为片状、絮状阴影,边缘模糊。当人体过敏性很高,大量结核菌进入肺部,病灶干酪样坏死、液化,终于形成空洞和病灶的支气管播散。浸润型肺结核伴大片干酪样坏死灶时,常呈急性进展,具有高度毒性症状,临床上称为干酪性(或结核性)肺炎。干酪样坏死灶部分消散后,周围形成纤维包膜;或空洞的引流支气管阻塞,空洞内干酪物不能排出,凝成球状病灶,称为“结核球”。

  当病变处在炎症渗出、细胞浸润、甚至干酪样坏死阶段,经过适当的化学治疗可使炎症吸收消散。留下细小的干酪样病灶经过纤维包围,逐渐失水干燥,甚至钙化,成为残留的结节状病灶,称为纤维硬结病灶或临床痊愈。有效的化学治疗能使空洞逐渐缩小、闭合,或者空洞的组织缺损依旧存在,但其中的结核菌已全部消灭。称为“空洞开放愈合”。

  肺结核未及时发现或者治疗不当,空洞长期不愈,空洞壁逐渐变厚,病灶出现广泛纤维化;随机体免疫力高低起伏,病灶吸收、修补与恶化、进展交替发生,称为慢性纤维空洞型肺结核。病灶常有反复的支气管播散,病程迁延,症状时有起伏,痰中带有结核菌,为结核病的重要传染源。X线显示一侧或两侧单个或多个厚壁空洞(图2-9-6),多伴有支气管播散病灶及明显的胸膜增厚。由于肺组织纤维收缩,肺门向上牵拉,肺纹呈垂柳状阴影。纵隔向病侧牵引。邻近或对侧肺组织常发生代偿性肺气肿,常并发慢性支气管炎、支气管扩张、继发感染和肺原性心脏病。肺组织广泛破坏,纤维组织大量增生,可导致肺叶或全肺收缩(“毁损肺”)。这些都是续发性肺结核的后遗表现。

  肺结核的演变过程就是人体与结核菌相互较量后果的反映。当人体抵抗力强并接受合理化疗时,病变可吸收消散,或者硬结钙化而趋于痊愈;反之,当人体抵抗力薄弱而又未能得到合理治疗时,病变可干酪样坏死、液化、形成空洞而恶化发展。如果病情反复,恶化与修复交替发生,则新旧病灶同时存在,常合并肺气肿、肺原性心脏病等。

       结核菌和大多数细菌不同,它最大的特点是生长、繁殖速度非常慢,也正是因为如此,结核病的诊断和治疗往往需要很长时间。此外,结核菌对外界环境及理化因素的抵抗力比一般细菌的繁殖体强,因而在外界环境中相当稳定。例如:结核菌对干燥的抵抗力很强,在干燥的痰中可生存达6-8个月之久,飘浮在空中微滴核内复染结核菌可保持传染力达8-10天。但是结核菌对热和紫外线却十分敏感,日光照射2小时可杀死结核杆菌。
       一般说来,痰涂片阳性的肺结核病人具有很强的传染性,是结核病的主要传染源。这些病人体内存在的结核菌,可以通过咳嗽、打喷嚏、大声说话等方式经鼻腔和口腔喷出体外,成为含有结核菌的“微滴核”,并长时间悬浮在空气中。如果空气不流通,含菌的微滴核被健康人吸入肺泡,就可能引起感染。

  结核菌属放线菌目,分枝杆菌科的分枝杆菌属,其中引起人类结核病的主要为人型结核菌,牛型感染少见。结核菌为需氧菌,不易染色,经品红加热染色后,即使用酸性酒精冲洗亦不能脱色,故称为抗酸杆菌;镜检呈细长、略弯的杆菌。对外界抵抗力较强,在阴湿处能生存5个月以上;但在阳光曝晒2小时,5%~12%甲酚皂(来苏)溶液接触2~12小时,70%酒精接触2分钟,或煮沸1分钟,即可被杀灭。最简便的灭菌方法是直接焚毁带有病菌的痰纸。结核菌生长缓慢,增殖一代需15~20小时,生长成可见的菌落一般需4~6周,至少亦需3周。

  结核菌菌壁为含有高分子量的脂肪酸、脂质、蛋白质及多糖类组成的复合成分,与其致病力、免疫反应有关。在人体内,脂质能引起单核细胞、上皮样细胞及淋巴细胞浸润而形成结核结节;蛋白质可引起过敏反应,中性粒细胞及单核细胞浸润;多糖类则参与某些免疫反应(如凝集反应)。结核菌分为人型、牛型及鼠型等种类。前两型(尤以人型,标准菌株H37Rv)为人类结核病的主要病原菌,人型与牛型菌形态相似,对豚鼠均有较强致病力,但人型菌对家兔免疫致病力则远较牛型菌为强。人型菌可产生烟酸,而牛型菌的烟酸试验多呈阴性。饮用未经消毒的带有牛型结核菌的牛服,可能引起肠道结核感染。

  病灶中菌群常包括数种生长速度不同的结核菌(图1)。A群:生长繁殖旺盛,存在于细胞外,致病力强,传染性大,多在疾病的早期活动性病灶内、空洞壁内或人洞内,易被抗结核药物所杀灭,尤以异烟肼效果最好,起主要杀菌作用,链霉素及利福平亦有效,但不及前者。B群:为细胞内菌,存在于巨噬细胞内,细菌得到酸性细胞质的保护能够生长,但繁殖缓慢,吡嗪酰胺在pH<5.5时,杀菌效果较好。C群:为偶尔繁殖菌,存在于干酪坏死灶内,生长环境对细菌不利,结核菌常呈休眠状态,仅偶尔发生短暂的生长繁殖,仅对少数药物如利福平敏感。B群与C群菌为顽固菌,常为日后复发的根源,仅暂时休眠,可能存活数月、数年。亦称“持续存活菌”。D群:为休眠菌,病灶中有少量结核菌完全处于休眠状态,无致病力及传染性,对人体无害。任何药物对其作用,多数自然死亡或被吞噬杀灭,很少复发。

     战胜结核病的艰难历程

  图1 病灶中不同生长速度的菌群组成与杀菌药物作用示意图

  上述按细菌生长繁殖分组对药物选择有一定指导意义。

  在繁殖过程中,结核菌由于染色体基因突变而产生耐药性。耐药性是结核菌的重要生物学特性,关系到治疗的成败。天然耐药菌继续生长繁殖,最终菌群中以耐药菌为主(敏感菌被药物淘汰),抗结核药物即失效,此种因基因突变而出现的极少量天然耐药菌(自然变异),通常不致引起严重后果。另一种发生耐药性的机制是药物与结核菌接触后,有的细菌发生诱导变异,逐渐能适应在含药环境中继续生存(继发耐药)。在固体培养基中每毫升含异烟肼(INH)1μg,链霉素(SM)10μg或利福平(RFP)50μg能生长的结核菌分别称为各该药的耐药菌。耐INH菌株对动物的致病力是显著减弱,耐SM菌的致病力一般不降低,耐RFP菌有不同程度降低,对RFP及INH同时耐药的结核菌,其致病力降你较单一耐INH者更显著。

 患者以往未用过某药,但其痰菌对该药耐药,称原始耐药菌感染。长期不合理用药,经淘汰或诱导机制出现耐药菌,称继发耐药。复治患者中很多为继发耐药病例。近年来对多种药物耐药结核菌日渐增多,成为临床上很难治愈的病例。任何药物联合错误、药物剂量不足、用药不规则、中断治疗或过早停药等,均可导致细菌耐药。发生耐药的后果必然是近期治疗失败或远期复发。因此避免与克服细菌耐药,是结核病化学治疗成功的关键。

 临床上的阳性痰菌培养中约有5%为非结核分枝杆菌(除结核分枝杆菌与麻风分枝杆菌以外的分枝杆菌),亦是抗酸杆菌,广泛存在于自然界,当机体免疫受损时,可引起肺内及肺外感染,其临床表现酷似结核病,但多数对抗结核药耐药。此种非结核分枝杆菌的生物学特性与结核菌不尽相同,例如能在28℃生长,菌落光滑,烟酸试验阴性,耐药接触试验阳性,对豚鼠无致病力等。

 呼吸道感染是肺结核的主要感染途径,飞沫感染为最常见的方式。传染源主要是排菌的肺结核患者(尤其是痰涂片阳性、未经治疗者)的痰液。健康人吸入患者咳嗽、打喷啑时喷出的飞沫而受感染。小于10μg的痰滴可进入肺泡腔,或因其重量轻而飘浮于空气中较长时间,在室内通风不良环境中的带菌飞沫,亦可被吸入引起感染。感染的次要途径是经消化道进入体内。少量、毒力弱的结核菌多能被人体免疫防御机制所杀灭。仅当受大量毒力强的结核菌侵袭而机体免疫力不足时,感染后才能发病。其他感染途径,如经皮肤、泌尿生殖系统等,均很少见。

       因此,结核病人应该注意不要直接面对周围健康人咳嗽、大声说话和打喷嚏,在咳嗽和打喷嚏时要用手巾捂嘴;不随地吐痰;结核病人的衣物、被褥要经常洗晒,阳光照射可以很有效地杀灭结核菌;结核病人的居住环境应尽量减少拥挤,室内尽量通风,保持空气新鲜。健康人则要注意与传染期结核病人的相对隔离,避免与结核病人近距离面对面说话,不食用结核病人吃剩下的食物,要经常认真洗手。生活不规律,工作条件、生活条件差,是患结核病的主要原因。而农民工由于流动性大,健康意识低,经济状况不好等原因常常延误病情,因此农民工的结核病防治,已逐渐成为备受关注的社会公共卫生问题。同时,结核病的防治,也是社会大众不可忽略的健康问题。
     
人在处于生命旺盛期时,对疾病抵抗力强,多数人受结核菌感染也不发病。但当机体抵抗力降低时,就会发生结核病。青壮年活动范围大,接触面宽。特别是一些人的工作环境较差,工作场所空气不流通,就容易受结核菌感染。而青壮年由于工作学习繁忙,生活不规律,身体抵抗力下降易发生疾病,且身体不适时又不尽快就医,等到病情较重时才到医院就诊,往往延误诊断和治疗。目前我国450万结核病人中,15岁到45岁的病人占53%,每2个肺结核病人中就有一个是青壮年,特别是传染性肺结核病人中,青壮年占了61.6%,成了患肺结核病的高危人群。
 
   每个人都有发生结核病的可能,一旦出现症状应及时到医院就诊,若确诊为结核病后,要在专科医生指导下进行治疗,决不能随意中断治疗。

   
糖尿病人由于代谢紊乱,营养不良,抵抗力低下,发生结核病是无糖尿病者的4倍,而且这种肺结核大部分比较严重,病情复杂,多为传染性病人。
 
   为何糖尿病患者容易得结核病?原因之一是糖尿病患者体内组织糖含量高、脂肪代谢障碍、肝糖原减少,为结核的发生发展提供了良好的营养环境;原因之二,糖尿病患者肝脏转化维生素A的功能减退,导致维生素A缺乏,使呼吸道黏膜抵抗力降低;原因之三,糖尿病患者糖、蛋白质、脂肪代谢紊乱而出现营养不良,酮体产生过多,细胞吞噬能力下降,抗体生成减少,为此导致人体免疫力降低而易发生结核病。
 
  结核病为慢性消耗疾病,长期大量的消耗使胰岛细胞营养不良和萎缩,影响机体糖代谢。糖尿病与肺结核相互影响的结果使病情复杂化,肺结核病人应定期做尿糖、血糖检测。由于两病并存增加了治疗难度,糖尿病并发结核的病人,应在控制糖尿病的基础上加强对结核病的治疗。


 结核病是艾滋病病毒感染者和艾滋病人最常见的感染性疾病,双重感染者(同时感染艾滋病和结核菌者)结核病发病率要比未感染艾滋病病毒的人高30倍。结核病也是艾滋病病毒感染者和艾滋病人最常见的死亡原因,三分之一的艾滋病人死于结核病。
结核菌感染者感染艾滋病毒后,加快了活动性肺结核发展进程。另一方面,由于人群中大量结核病传染源的存在,艾滋病感染者容易感染结核菌,并发展成活动性肺结核病人。因此,艾滋病病毒感染者应做结核病检查,肺结核病人也应做艾滋病病毒筛查。艾滋病病毒感染并发结核,应及时进行抗结核治疗。我国是全球22个结核病高负担国家之一,结核病人数位世界第二位,每年约有13万人死于结核病,80%的病人在农村,75%的病人为中青年。农民工进入大城市,生活相对贫困,居住环境拥挤狭小,卫生状况不良,加上工作劳动强度大,营养跟不上,长期处于这种生活状态,导致机体抵抗力为下降,使他们成为结核病的高发人群。在外打工的各种职业人群中,均有结核病发病者其中以从事建筑、餐饮、家政等体力劳动和服务行业打工者居多。
 
   

    目前治疗结核病已有特效药,因此结核病并不可怕。但治愈的关键是在明确诊断后,必须及时到当地结核病防治专业机构接受正确治疗,在专科医生指导下规则用药,治满疗程,就能治好结核病。治愈结核病的关键,必须做到早期、联合、适量、规则、全程的治疗原则,及早发现及早治疗,并按照治疗方案,规律用药、坚持用药,直至疗程结束。
 
 各种致病菌都有产生耐药的特性,结核菌也一样。结核病疗程长,用药较单纯,如果停停用用,虽然敏感菌会被杀灭,但耐药菌却大量生长起来,造成部分结核菌对药物的适应而成为耐药菌,最终导致药物对结核菌可能不起作用。目前耐多药结核的治愈率只有60%左右,且治疗时间长,传染期也长,受感染者一旦发病,就是耐多药结核病。所以,要阻止耐多药结核的发生和传播,关键是结核病人一定要规范治疗,同时,在治疗过程中必须集中抗结核药同时食用并且规律用药,才能最后治愈结核病。

 

 

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张友平

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一名医务工作者

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